Emir Gazi’den sonra Danişmendi tahtına büyük oğlu Melik Muhammed geçti. Abbasî halifesi Müstersid ve Büyük Selçuklu sultani Sencer’in gönderdiği mensur, altın aşa ve diğer hediyeler Melik Muhammed’e verilerek Malatya’da hükümdar ilân edildi. Emir Gazi’nin Muhammed’den başka Yagibasan, Yagan ve Aynüddevle adlarında üç oğlu daha vardı. Muhammed tahta geçince kardeşleri Aynüddevle ve Yagan isyan etti. Melik Muhammed, hükümdarlığının ilk yıllarında bir yandan kardeşleriyle, bir yandan da Bizans saldırılarıyla uğraşmak zorunda kaldı.
İmparator Ioannes Komnenos Danişmendiler arasındaki taht kavgalarından istifade ederek 529 (1135) yılında Kastamonu ve Çankırı’yı işgal etti. Ancak Sultan Mesud ile ittifak yapan Melik Muhammed, Bizans kuvvetlerinin çekilmesi üzerine bu yöreyi tekrar topraklarına kattı. Melik Muhammed, 1135’de isyan eden kardeşi Yagan’i öldürdü, Aynüddevle ise Malatya’ya kaçtı. Melik Muhammed, 1136-1137 yıllarında büyük bir orduyla Maraş’a girdi, Keysûn ve civarını yağmalayıp bazı köyleri tahrip etti.
Ancak Baudouin, 1137’de Bizans imparatoru Ioannes’tenn yârdim isteyince, Melik Muhammed geri çekildi. Daha sonra Malatya’ya hâkim olan kardeşi Aynüddevle üzerine yürüyerek Elbistan ve Ceyhun yörelerini aldı. Aynüddevle, önce Malatya civarındaki Hanzit’e oradan da Âmid (Diyarbakır)’e kaçtı. Fakat buralarda da tutunamayarak Haçlı kontu Joscelin’e sığındı. Melik Muhammed’in bu seferi Sultan Mesud’a Haçlı hâkimiyetindeki Maraş’a hücum ederek köyleri yakıp yıkma imkân verdi (1138). Melik Muhammed 1139’da tekrar Çukurova’ya taarruz edip Feke ve Gabon gibi bazı kaleleri ele geçirdi.
Bizans imparatoru Ioannes, Danişmendilerdi Bitinia ve Paflagonya’dan çıkarmaya çelişti. Daha sonra Konstantin Gabras ile anlaşınca Danişmendliler’in merkezi Niksar’i ele geçirmek ümidiyle sefere çekti ve sıkıntılı bir yolculuktan sonra Niksar’a gelerek şehri kuşattı. Fakat Niksar müstahkem bir şehirdi. Bu dağlık yörede ikmal yollarını açık bulundurmak kolay değildi. Ioannes bir taraftan çok sayıda askerinin ölmesi, bir yandan da kardeşi Isaakios’un oğlu Ioannes’in Selçuklulara sığınması ve Müslüman olarak Mesud ‘un kızıyla evlenmesi onu şaşkına çevirdi. Uzun süren muhasaradan hiçbir netice elde edemeden 1141 yılı baslarında İstanbul’a döndü. Böylece Bizans büyük umutlar bağladığı bu seferden de eli bos dönmüş oldu. Fakat 1141’de yeniden harekete geçerek Uluborlu ve Beyşehir Gölü üzerinden Antalya’ya giden yolu ele geçirmiştir.
Danişmendiler, 1140’da Kasianus yöresi ve Karadeniz bölgesini Rumlardan geri aldılar. Melik Muhammed daha sonra güneye yönelerek Elbistan’a hücum eden Haçlıları geri püskürttü.
Melik Muhammed, 6 Aralık 1143 tarihinde (Süryani Mihail, Vekayinâme s. 119) Kayseri’de öldü. Dindâr ve hayırsever bir hükümdar olan Melik Muhammed, Rumlar, Haçlılar ve Ermenilerle cihat etmiş, basta Abdülmecid b. İsmail olmak üzere çok sayıda din bilginini çeşitli ülkelerden davet ederek Anadolu’da İslamiyet’in yayılması için çelişmiştir. Kayseri Ulu Camii’ni (Câmi-i Kebîr) de o yaptırmıştır. Camiin kıble tarafındaki Melik Gazi Medresesi’nde bulunan türbede Melik Muhammed Gazi’nin metfun olduğu söylenir fakat türbenin kitabesi yoktur. Halil Ethem Kayseri Ser’iyye sicillerine istinaden Cami-i Kebîr’in Melik Muhammed Gazi tarafından yaptırıldığını ifade etmektedir. Melik Muhammed yıllardır harabe hâlinde olan Kayseri’yi tamir ettirmiş, şehri bir bakıma yeniden tesis ederek burayı merkez yapmıştır.
